Rita Levi-Montalcini kimdir? Sinir Büyüme Faktörü'nün keşfi

Küçük bir ev laboratuvarından çıkan dev buluşlar

Rita Levi-Montalcini

Bir hücre bölünene dek sizdendir. Döllenmiş yumurta önce ikiye, sonra dörde, sonra sekize ve sayısız hücreye bölünerek başta hiçbir özellik göstermezken bir deri hücresine, bir karaciğer hücresine ve vücudumuzu oluşturan bir dizi hücreye dönüşerek mucizevi bir eylem gerçekleştirir. Hücresel büyüme ve her dokunun kendine has özellikler geliştirmesi üzerine yapılan araştırmalarda bu faaliyetlerin bazılarının kontrol altına alınması, tıp tarihinde gerçekleşmiş en büyük gelişmelerden biridir ve birçok mucizevi gelişmeye zemin hazırlamıştır.

Rita Levi-Montalcini ve Mussolini yobazlığı

1940'lı yıllarda gelişimsel embriyoloji alanında yapılan çalışmalar, sinir büyüme faktörü, ardından epidermal faktörü ve diğer birçok büyüme faktörünün (alyuvarların (eritrositler) çoğalmasını harekete geçiren eritropoietinin içinde bulunduğu sitokinler de dahil) keşfedilmesini sağlamıştır. Bu keşiflerin başını çeken isim ise entelektüeller, sanatçı, mimar ve matematikçilerle dolu oldukça seçkin bir aileden gelen, zeki ve hoş bir kadın olan Rito Levi-Montalcini'ydi. Çocukluğundan beri yazı yazmaya olan ilgisine rağmen bir hekim olmuştu. Ancak bir şeyler keşfetmeye olan tutkusu hiç dinmemişti. Keşfetmeye olan tutkusunu şu sözleriyle açıklar:

1936 yılında Mussolini, 10 İtalyan "bilim insanının" imzaladığı "Manifesto per la Difesa della Razza" adlı bildiriyi yayınlamıştı. Bildirinin ardından Ari ırkından olmayan İtalyan vatandaşlarının akademik ve profesyonel kariyerlerine yasak getiren bir dizi kanun çıkarıldı. Brüksel'de davetli olarak gittiğim bir nöroloji enstitüsünde kısa bir süre çalıştıktan sonra, ailemin yanına, Torino'ya döndüm. Bu sırada Belçika, Alman ordusu tarafından – 1940 yılının baharında – işgalin eşiğindeydi.

Ailecek önümüzde iki seçeneğimiz vardı; ya Amerika'ya taşınacak ya da Ari dünyasının uygulamalarına aldırış etmeden burada, yaşadığımız yerde kalacaktık. Ailem ikinci seçeneği tercih etti. Bu kararın ardından kendim, evde yatak odama bir araştırma laboratuvarı kurmaya karar verdim. Bu kararımda Viktor Hamburger'in "tavuk embriyolarında uzuvların yok olmasının etkileri" üzerinde 1934 yılında yazdığı makalesi büyük rol oynamıştır.
1941 yılında Torino'nun Anglo-Amerikan hava kuvvetlerince bombalanması, bizi buradan ayrılmaya ve bir köye taşınmaya mecbur bırakmıştı. Buradaki köy evinde de küçük laboratuvarını yeniden kurmuş ve çalışmalarıma devam etmiştim. 1943 yılının sonbaharında İtalya'nın Alman ordusu tarafından saldırıya uğraması, mülteci olarak sığındığımız Piedmonte adlı bu köyü de terk etmemize ve Floransa'ya taşınmamıza neden olmuştu. Savaş sona erene kadar burada gizli olarak yaşamaya devam ettik.

Floransa'da kaldığımız sırada birçok yakın arkadaşımla ve "Partito di Azione" adlı partinin cesur yandaşlarıyla iletişim halindeydim. 1944 yılının ağustos ayında Anglo-Amerikan kuvvetleri Alman işgalcileri Floransa'dan atmaya çalışıyorlardı. O sırada ben de Anglo-Amerikan kuvvetleri karargahına hekim olarak işe alınmıştım; savaşın şiddetle devam ettiği kuvvet bölgelerden Floransa'ya getirilen mültecilerin bulunduğu kampta görev yapıyordum. Bulaşıcı salgın hastalıklar ve tifüsün kol gezdiği ve oldukça fazla ölümlerin görüldüğü bu kampta hemşire ve doktor olarak çalışırken her gün onların acılarına ve ölüme duydukları korkuya ortak oluyordum.

İtalya'daki savaş, 1945 yılının Mayıs ayında son buldu. Ben de ailemle birlikte Torino'ya dönerek üniversitedeki akademik görevime kaldığım yerden devam ettim. 1947 yılı sonbaharında Viktor Hamburger'in, daha önce tavuk embriyoları üzerinde yaptığımız eski deneyleri tekrar etmek üzere beni birlikte çalışmayı davet etmesi, hayatımın seyrini değiştiren olay olmuştu.

Rita Levi-Montalcini, "Autobiography", "The Nobel Prizes, Ed. Wilhelm Odelberg / Stockholm: Nobel Vakfı 1987

Tavuk ve fare testleri

Levi-Montalcini, tavuk embriyoları üzerinde çalıştığı sırada, fare tümör hücrelerini tavuğun hücre duvarına yerleştirdiğinde, tavuğun sinir dokularının olağanüstü bir şekilde geliştiği ve çoğaldığını gördü. Sinir elementleri kontrolden çıkmışcasına fare tümörü içinde de üremeye devam ederek, aynı zamanda tavuğun sinir sisteminden böbrekleri, tiroid bezini, eşey bezlerini, dalağı ve diğer dokuları oluşturmaya başlıyordu. Yaptıkları bir dizi titiz deneyin sonucunda, Levi-Montalcini ve asistanları, fare tümörünün, kanda dolaşarak hedef doku (sinir hücreleri) oluşumunu ve çoğalmasını hareket geçiren ve bir hormon gibi faaliyet gösteren küçük bir proteinin (peptid) salgılanmasına neden olduğunu bulmuşlardı. Levi-Montalcini, bu peptide "sinir büyüme faktörü" adını vermişti.

Birlikte çalıştığı arkadaşı Dr. Stanley Cohen de aşağı yukarı aynı tarihlerde "epidermal büyüme faktörü"nü keşfetmişti. Büyümeyi teşvik eden bu hormonlar, oldukça alakasız yerlerde, yani kanserli tümörlerde, yılan zehrinde ve tükürük bezlerinde keşfedilmişlerdi. Fare sinir büyüme faktörü tavukta da etkin olduğundan, türler arası birçok aktivitenin de varlığı söz konusuydu. Çünkü biyolojik olarak aktif peptid dizileri, evrim sürecinde yok olmadan, korunarak geçmeye eğilimlidirler.

Yenidoğan bir fareye, tükürükteki sinir büyüme faktörlerini etkileyen bir antikor verildiğinde ve büyüme faktörü engellendiğinde, sempatik sinir sisteminin gelişmesi de durmuştu. Sinir hücreleri, özellikle hücre farklılaşmasının ilk aşamalarında, sinir büyüme faktörünün büyümeyi teşvik ve kontrol edici aktivitelerine karşı oldukça duyarlıdır. Yetişkin fare dokularında da aktiviteler var olsa da, yenidoğan fare dokularındaki gibi yoğun değildir.

Sitokinlerin açıklaması

Büyüme faktörleri, hedef dokuların hücre yüzeylerindeki reseptörlere bağlanıp sinyal iletimi olaylarını başlatarak hücre bölünmesi ya da farklılaşmasını etkileyen peptid hormonlardır. Birçok büyüme faktörü, çok çeşitli hücre türlerinde hücresel bölünmeye etki eden değişken etmenlerdir. Bazıları da sadece belirli hücrelere etki eder.

Sitokinler büyüme faktörleri içinde en benzersiz gruptur. Öncelikli olarak akyuvarlar tarafından salgılanan sitokinler, fagositik hücrelerle (patojenleri, ürik asit kristallerini ve birçok zararlı etmeni içine alıp yok eden akyuvarlar) birlikte hem salgısal hem de hücresel bağışıklık yanıtını harekete geçirirler. Lenfositler tarafından salınan sitokinlere "lenfokinler", monosit ya da makrofajlar tarafından salınan sitokinlere "monokinler" denir.

Büyük sitokinler ailesi, çeşitli vücut hücreleri tarafından üretilir. Lökositler tarafından salgılandıkları ve lökositlerin hücresel yanıtlarını etkileyebildikleri için birçok lenfokin, "interlökin" (IL) olarak da bilinmektedir. İnterlökinler, özellikle hematopoietik kaynaklı (kemik iliğinin kök hücrelerinden gelişen) hücreleri hedef alan büyüme faktörleridir. Şu an itibariyle tanımlanmış 22 ayrı işlevi olan interlökinlerin sayısı giderek artmaktadır.

Bazı büyüme faktörleri ve sitokinlerin listesi

  • Epidermal Büyüme Faktörü (EGF)
  • Trombosit Kaynaklı Büyüme Faktörü (PDGF)
  • Fibroblast Büyüme Faktörleri (FGFs)
  • Beta Transforme Edici Büyüme Faktörü (TGFs-β)
  • Alfa Transforme Edici Büyüme Faktörü (TGF-α)
  • Eritropoietin (Epo)
  • İnsülün Benzeri Büyüme Faktörü-1 (IGF-1)
  • İnsülün Benzeri Büyüme Faktörü-2 (IGF-2)
  • İnterlökin-1 (IL-1)
  • İnterlökin-2 (IL-2)
  • İnterlökin-6 (IL-6)
  • İnterlökin-8 (IL-8)
  • Tümör Nekroz Faktörü-Alfa (TNF-α)
  • Tümör Nekroz Faktörü-Beta (TNF- β)
  • İnterferon-gama (IFN-γ)
  • Koloni Stimülan Faktörler (CSFs)
  • Beyin Kaynaklı Nörotrofik Faktör (BDNF)

Sitokinler ve büyüme faktörlerinin hücre bölünmesi üzerindeki etki mekanizmalarının bilinmesi, kontrolsüz hücre bölünmesi olarak bilinen kanserin tedavisinde geliştirilecek yöntemlere ışık tutmaktadır. Kemoterapinin ardından anemili kişilerde alyuvarların çoğalmasını harekete geçirmek gibi daha birçok benzer amaçla kullanılan büyüme faktörleri ve sitokinlerin kullanım alanları giderek artmaktadır.